化學遺傳？化學遺傳學是一種研究蛋白質(zhì)功能及細胞信號轉(zhuǎn)導途徑的獨特技術，通過篩選化學小分子庫來操控生物大分子的活性。其核心在于改造生物體內(nèi)的配體受體，創(chuàng)造出能與特定外源物質(zhì)相互作用的受體，如蛋白激酶、核酸雜交酶、代謝酶和G蛋白偶聯(lián)受體。尤其在G蛋白偶聯(lián)受體的改造中，那么，化學遺傳？一起來了解一下吧。
1.正向的化學遺傳學采用各種小分子化合物處理細胞，誘導細胞出現(xiàn)表型變異，然后經(jīng)過篩選，尋找小分子作用的靶標。
2.反向的化學遺傳學是從基因或蛋白質(zhì)與小分子化合物的相互作用來研究基因或蛋白質(zhì)對表型的影響，從而確定這些生物大分子的功能。
進行化學遺傳學研究的關鍵之一是要有大量的可供篩選的不同結(jié)構(gòu)的化合物。新興的組合化學是化學遺傳學獲得大量小分子化合物的核心技術。它的原理是, 在同一個化學反應體系中加入不同的結(jié)構(gòu)單元，利用這些結(jié)構(gòu)單元的排列組合，就能夠系統(tǒng)地合成大量的化合物。此外，現(xiàn)代化學多樣性合成技術的改進和發(fā)展，也為化學遺傳學奠定了良好的基礎。
化學遺傳學是一種利用生物活性小分子與蛋白相互作用來研究生物學系統(tǒng)功能的方法。其中，DREADDs（只由特定藥物激活的受體）常用于激活或抑制目標神經(jīng)元。
DREADDs基于G蛋白偶聯(lián)受體改造而成，被設計成只能由人工合成的特殊化合物激活或抑制，進而激活相應的GPCR信號通路，影響細胞興奮性。例如，Gq偶聯(lián)的DREADD hM3Dq，對天然配體乙酰膽堿的親和力低，但對合成配體氯氮平N氧化物（CNO）親和力高，在CNO刺激下，可激活神經(jīng)元。而Gi偶聯(lián)的hM4Di DREADD，常用于沉默靶向神經(jīng)元，在CNO刺激下，導致神經(jīng)元抑制。
在DREADDs研究中，有兩類主要策略：一是利用病毒注射，通過重組AAV載體，配合細胞特異性啟動子和立體定位注射，實現(xiàn)DREADD基因在不同組織細胞內(nèi)的精準表達。二是采用轉(zhuǎn)基因動物模型，如利用攜帶DREADD轉(zhuǎn)基因的DIO載體。這兩種策略都能實現(xiàn)基因的條件可控性表達。
化學遺傳學技術原理在于結(jié)合cre-loxp系統(tǒng)與chemogenetic AAV病毒，通過特定的cre-dependent病毒靶向特定細胞。注入病毒后，通過藥物激活病毒，以此來抑制或激發(fā)感染病毒的神經(jīng)元。
cre-loxp與化學遺傳并非單一技術，但常結(jié)合使用以提高精度。舉例而言，實驗中曾使用uPSEM和CNO作為工具。化學遺傳技術相較于光遺傳，優(yōu)勢在于無需考慮光的使用，避免了植入光纖或顯微鏡打光的復雜性。
實驗步驟參考以下協(xié)議：《利用化學遺傳學操縱小鼠的行為測試》（DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100418）。
具體實施方法可查閱：《超能化學遺傳學在研究與潛在臨床應用中的應用》（doi: 10.1126/science.aav5282）。
化學生物學是自90年代中期以來的新興研究領域。哈佛大學的Schreiber博士和Scripps研究所的Schultz博士分別在東西海岸引領這個領域，他們的所在地所形成的重心地位甚至在加強。從源頭來講，化學是研究分子的科學，生物化學， 分子生物學，還有生物學化學都是一樣的。 但是由于科學家們長期以來的習慣稱謂，我們通常使用生物化學指蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和活性的研究，用分子生物學指基因表達和控制的研究，用生物學化學指分子水平上的生物現(xiàn)象的研究。
化學遺傳學(chemical genetics)是利用化學工具來研究生物體系的一種新興手段，它不僅可以在不同時間，以不同劑量，和進行可逆操作，為功能基因組研究提供一個檢測特定基因或蛋白質(zhì)功能的手段，同時， 它也可以在以下兩個重要方面促進新藥開發(fā):：一方面是鑒定出在某種疾病形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)，從而為新藥篩選提供靶點；另外一方面是發(fā)現(xiàn)特異性作用于某個基因或蛋白質(zhì)的小分子化合物， 從而為新藥開發(fā)提供先導化合物。因此，開展化學遺傳學研究，不僅可以促進人類對于生命過程的了解，也是進行新藥開發(fā)的一個重要手段。
N-氧化氯氮平（Clozapine N-oxide，CNO）作為化學遺傳學的必備工具，能夠激活通過G蛋白偶聯(lián)受體改造的DREADDS（Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs），實現(xiàn)對特定GPCR信號通路的選擇性激活。CNO作用于表達hM3Dq的細胞，促使細胞去極化，增強其興奮性；反之，作用于表達hM4Di的細胞，導致細胞超極化，抑制興奮性。化學遺傳學以其操作簡便、動物保持自由活動狀態(tài)（埋置光纖可能影響行為學表現(xiàn)）和適用于長時間激活或抑制操作（長時間光刺激會產(chǎn)生熱效應）等優(yōu)點，受到研究者的青睞。
具體應用領域中，化學遺傳學在長時間食物攝取行為的記錄中發(fā)揮著重要作用。通過精確調(diào)控特定神經(jīng)元的活性，研究者能夠深入理解食物攝取行為的神經(jīng)機制，從而為相關疾病的研究和治療提供新思路。
Urban DJ. 等人的研究，詳細闡述了DREADDs（設計受體僅由設計藥物激活）在化學遺傳學領域的應用和潛在治療價值，進一步強調(diào)了這一工具在藥物開發(fā)和神經(jīng)科學研究中的重要性。
欲獲取更深入的信息和原文，請查閱相關文獻。
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以上就是化學遺傳的全部內(nèi)容，化學遺傳學技術原理在于結(jié)合cre-loxp系統(tǒng)與chemogenetic AAV病毒，通過特定的cre-dependent病毒靶向特定細胞。注入病毒后，通過藥物激活病毒，以此來抑制或激發(fā)感染病毒的神經(jīng)元。cre-loxp與化學遺傳并非單一技術，但常結(jié)合使用以提高精度。舉例而言，實驗中曾使用uPSEM和CNO作為工具。化學遺傳技術相較于光遺傳，內(nèi)容來源于互聯(lián)網(wǎng)，信息真?zhèn)涡枳孕斜鎰e。如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除。
